此类疾病通常是由于从父亲或母亲或两者得到异常基因遗传所致，故此类疾病最常见于男性，其主要为透过来自母亲的异常X性染色体而传递；第二常见的缺陷为父母同时提供异常基因导致免疫力所需之细胞酵素（腺甘酸去氨脢或核甘磷酸化酵素）失调，这类的遗传称为体染色体隐性遗传。
目前有三种主要之严重复合型免疫不全症：
（1）协助型T细胞功能差或缺乏。
（2）胸腺小及功能差或缺失。
（3）制造T及B淋巴球之骨髓干细胞缺乏或有缺陷。
最终通常导致没有抗体产生，如果协助型T细胞缺乏或功能差，正常T或B淋巴球的功能便会受损；若胸腺缺乏或功能差，这对协助型T细胞及压抑型T细胞之正常熟化会有负面的影响；若发展完全之T淋巴细胞缺乏，免疫系统必然无法正常运作；若骨髓中的干细胞缺乏或有缺陷，T及B淋巴球的来源便受损。
目前尚未完全清楚为何会有这些缺失产生，然而一般相信这些缺陷通常发生在胎儿发展期间。
在特殊酵素缺乏的病例中，免疫不全症通常是因为产生淋巴细胞代谢毒性所致，这些孩童通常在年纪越大的时候症状会越来越明显，因为代谢毒性需要时间累积，这类的严重复合型免疫不全症亦透过体染色体隐性遗传，即需要同时拥有两个异常基因才能致病。