多步骤癌细胞生成 (multistep carcinogenesis) 是目前较被接受的学说. 细胞接受致癌起始物 (initiator) 的刺激, 产生不可逆的细胞遗传物质的变化. 接下来受到癌促进物 (promoter) 的刺激而使变性的细胞大量增殖. 而癌细胞的转移 (metastasis) 则是一连串复杂的步骤, 包括恶性病变细胞的生长与侵袭 (invasion), 穿透进入血流及淋巴循环, 在远处新环境着床与增殖.
非小细胞型肺癌 (non-small cell lung Ca, NSCLC) 细胞的来源多来自支气管上皮细胞 (bronchial epithelium), 而小细胞肺癌 (SCLC) 细胞的来源为神经内分泌 (neuroendocrine) 细胞, 故常分泌一些荷尔蒙, 如 gastrin-releasing peptide 及 calcitonin 等). 最近研究发现肺癌细胞常不只一种细胞型态, 而推测这些细胞可能来自同一起源.
遗传因子在肺癌的形成中扮演着部份的角色. 研究显示罹患肺癌者, 其亲属罹患其它癌症的机率也提高. 这显示病人基因中应含有对致癌原 (carcinogen) 敏感的因子, 而在年轻肺癌病患 (小于 50 岁) 族群中部份符合孟得尔遗传律. 研究显示吸烟导致 P4501A1 基因的过度表现与肺癌形成有密切关系. 致癌基因 (oncogene) 与肿瘤抑制基因 (tumor suppression gene) 亦与肺癌的形成息息相关. 肺癌致癌基因如 K-ras, myc, c-jun, 以及其它一些 growth factor 为显性基因. K-ras 基因藉 point mutation 而变成活化的 oncogene, 制造致癌蛋白质 (oncoprotein) 改变一种细胞周期 (cell cycle) 调控蛋白质 P21. 而另一种肺癌相关致癌基因 myc, 其活化则因基因加倍 (amplification) 与过度表现 (overexpression), 其所制造蛋白质则与 mRNA alternative splicing 有关. 其它属生长因子的致癌基因, 如 TGF-alpha, EDGF 以及 c-erbB2 亦与肺癌形成相关. 而肿瘤抑制基因中以 p53 与 RB 基因较著名, 它们的突变将导致细胞生长调控的失序. 它与 oncogene 不同的是前者的失去活性造成肿瘤的发生, 基本上属隐性基因. 所以先天即有其中一个基因突变者并不会发病, 但后天环境造成另一基因损害 (叫 loss of heterogenecity, LOS) 即会发病, RB 基因即属此类. P53 基因有时只有一个 mutant locus 也可能会造成细胞调控失常, 可能原因为 wild type p53 去活化或 mutant p53 细胞的生长优势. 有关这方面问题, 尚有诸多谜团有待解决.