以常见的病因来分析，可以发现身体确有疾病的约占百分之二十到百分之四十，精神心理方面的问题约占百分之五十到百分之六十五，完全找不到病因的约占百分之十到百分之三十。
在身体疾病方面，感染症是最常见的原因，一般多为病毒感染，患者偶尔可检验出EB病毒和流感病毒，至于EB病毒和流感病毒所扮演的角色目前并不是相当清楚，特别是长期倦怠的患者有可能是先罹患忧郁症才导致病毒感染；其次、为代谢性的疾病，例如甲状腺疾病和电解质不平衡；第三、为药物过量与交互作用，最多为镇静剂、抗组织胺类、乙型交感神经拮抗剂、利尿剂、和精神科药物等等。
精神心理方面，最常见的诊断为忧虑症、焦虑症、或身心转化症。一般来说，倦怠感若在一个月内消失，通常有百分之七十的案例为身体疾病；反之，倦怠感维持四个月仍然存在，约有百分之七十六的个案有精神心理方面的疾病。因此倦怠感的时间是临床上一个很重要的诊断依据。
这些原因都排除了，剩下来约有百分之五的患者属于真正的慢性倦怠症候群（Chronic fatigue syndrome）。这种慢性疾病在医学上的定义为，超过六个月以上的倦怠感，没有任何身体疾病，常合并有喉咙痛、淋巴腺肿大、肌肉酸痛、头痛、和睡眠障碍等相关症状。以往的临床研究认为慢性倦怠症候群可以EB病毒感染来解释，后来发现患者的EB病毒抗体并不具有专一性，倒是另外一项研究显示在慢性倦怠症候群的患者中，有百分之七十具有多个特定的肌肉酸痛点（tender point），符合肌肉筋膜疼痛（myofacial pain）的诊断条件。是否两个疾病有更多的关联，尚待进一步的研究。
因此，对于倦怠感的患者，应该仔细询问是否有其他相关联的症状，例如肌肉酸痛的症状应排除重症肌无力、皮肌炎、和多重硬化症等疾病；倦怠的症状应该排除是否为心肺疾病所引起的运动后呼吸困难；患者出现白天容易疲倦、合并夜晚打鼾的症状应该排除是否为睡眠呼吸终止症候群；如果有发烧、喉咙痛、全身酸痛的症状，应该先排除是否为病毒感染性疾病。
如果这些疾病史和理学检查都无法找出确定的诊断，可以考虑进行以下的检验包括全血球计数、尿液检查、生化学检查包括血糖、白蛋白、电解质、肾功能、和肝功能、新陈代谢方面应筛检甲状腺功能。为了排除慢性发炎性疾病，可以检查红血球沈降速率。这些检查对于慢性倦怠症候群约只有百分之五的患者可以确定诊断。
此外，若有病毒感染的相关症状，可以筛检EV病毒的抗体效价，没有症状的患者一般是不建议做这项检查的。慢性肝炎是台湾地区的特有疾病，因此B型肝炎的抗原抗体、和C型肝炎的抗体筛检都是合理且必要的。还有，慢性倦怠症候群的患者可以同时拥有身体疾病和精神心理方面的障碍，最常出现的问题仍然是忧郁症和焦虑症。若怀疑有精神心理方面的问题，应给转介或会诊精神科医师进一步鉴别诊断。
临床上对于找不出原因的慢性倦怠症候群患者，可以给予宽心丸，经双盲临床实验结果，宽心丸的效果比维他命、肝脏庇护剂、或抗病毒药物都来得有效。如果合并有肌肉筋膜疼痛的症状，可以给予普拿疼和轻度的三环类抗忧郁剂加以控制。同时应建议患者改变生活作息，例如降低生活压力、保持良好的睡眠品质、规律而简单的运动量、减少无关药物的服用等等，相信在适当的处理之下，一定能够远离倦怠的梦魇。