非类固醇类止痛药的另一个大问题，就是会造成肠胃的伤害，尤其是胃功能较弱或有溃疡病史的人。原因是前列腺素具有保护胃壁功效，非类固醇消炎止痛药抑制前列腺素生成，止得了痛却害苦了胃。服用药物加上饮酒，更会使胃出血的机率上升。至于此类药物加上制酸剂服用，是否真的可达到护胃作用？
“很难”，对止痛药物相当了解的临床药学专家，以“错误的安全感”来形容这种做法。他认为如此一来，反而会减少止痛药物的吸收；且临床上发现，除非制酸剂每两小时吃一次，才能真正减少溃疡发生，一般的服用剂量，并不足以使胃酸降低。但是如果像关节炎的患者，非得要服用消炎止痛药才有效，倒是可用一些较强的胃药，如氢离子抑制剂（商品名称Losec、Takepron），来减少胃溃疡的发生。因为胃溃疡初期，患者通常没有什么感觉，也提醒服用非类固醇消炎止痛药的患者，如果出现脸色苍白及解黑便的情形，一定要告诉医师。
一般建议，服用非类固醇止痛药时，可先吃点东西，或是与食物一起服用，如饼干、牛奶等垫底，便可以减少药物对胃的刺激。有些医师会选择新一代的COX2止痛剂（如商品名称Celebrex、Vioxx），对胃副作用较小。此外，如有气喘、鼻息肉的人，也不宜使用非类固醇消炎止痛药，容易加重过敏反应。研究显示，4～20％的人服药后会产生气管收缩，甚至死亡。此外，新研究发现，大肠激燥症患者，应避免服用任何含阿斯匹灵类的止痛药，因为这些药物会对肠胃造成副作用，甚至加重病情。